近年來，間充質干細胞（Mesenchymal stem cells， MSCs）已經成為生物醫學界的“寵兒”，被應用于自身免疫疾病、肝硬化、糖尿病、心肌梗死等多種人類疾病的治療中，產生了良好的治療效果，成為備受世人關注的新型治療方式。中國政府部門不斷頒布新政策積極導向干細胞治療領域的發展，并對干細胞制劑產品的開發予以規范化管理，充分顯示了干細胞治療強勁的發展潛能和美好前景。
那么，干細胞是否能比傳統醫療方式更好地對癥治療呢？由于臨床疾病的多樣性及復雜性，明確干細胞治療發揮療效的機理及分子機制是至關重要的一環，是干細胞未來發展和應用的堅實基礎和依據。
探索干細胞的“記憶”療效
令科學家感興趣的是，間充質干細胞治療不是“一對一”，而是能產生“一對多”的多元化治療效果，即能夠在不同疾病條件下，受不同疾病微環境的調控和刺激，化身“小叮當”，產生不同的“多面因子”，起到不同的治療效果。例如，在炎癥微環境中，干細胞受炎癥因子刺激，會產生抵抗炎癥發生的調控因子；而在缺氧環境中，缺氧又會誘導干細胞分泌促進血管化重建的因子。 干細胞移植治療的另外一個重要現象是，間充質干細胞移植往往只需要移植一次就能產生持久的療效，即產生療效的“記憶”。這與常規藥物治療需要的多次給藥不同，顯示了干細胞治療的巨大優勢, 但其中的奧妙是什么呢。請看施松濤教授團隊如何給我們分解。
經過長達5年左右的不斷探索，美國賓夕法尼亞大學施松濤教授團隊、第四軍醫大學金巖教授團隊以及南京大學醫學院附屬鼓樓醫院孫凌云教授團隊合作慢慢揭開了干細胞治療療效產生“記憶”的面紗-----表觀遺傳修飾。
表觀遺傳修飾幫你揭秘干細胞
這支由國內外華人共同組成的團隊在國際上首次發現，異常的表觀遺傳修飾-DNA過度去甲基化在系統性紅斑狼瘡引起的骨質疏松和干細胞持久功能抑制中發揮關鍵作用，而外源性間充質干細胞移植在此過程中發揮了它療效“記憶”的巨大優勢，通過傳遞外泌體（Exosome）所攜帶的Fas蛋白逆轉這種異常的表觀遺傳修飾而調節受體干細胞的notch信號通路，即使異常的DNA“找到自己以前的記憶，恢復正常”，從而達到持久逆轉骨質疏松、恢復骨量并恢復干細胞功能的目的。該研究于2015年發表于《Cell Metabolism》上，該雜志同期發表述評，指出這項研究闡明了干細胞產生療效“記憶”的機制。其從機制上揭示了干細胞治療與常規藥物治療發揮療效的區別。
干細胞，自身免疫病患者的福音
那么干細胞的“記憶”療效是否適用于紅斑狼瘡以外的其他自身免疫疾病呢？莫急，該團隊的研究并未止步于此，而是致力于造福不同類型的自身免疫病患者。團隊進一步的研究表明，干細胞移植還可以將微小RNA( miRNA)傳遞給受體細胞，以修復受體細胞的異常和損害。該團隊于2017年發表于《Cell Research》雜志上的研究顯示，間充質干細胞在治療硬皮病模型中，移植干細胞將miR-151-5p傳遞給受體干細胞，下調異常活化的mTOR信號通路，從而使恢復骨質減少、受損的干細胞功能及免疫紊亂，對硬皮病顯示出良好的治療效果。此項研究表明，間充質干細胞移植可以將miRNA轉移至受體干細胞以通過調節非編碼RNA途徑發揮療效。
這兩項研究表明干細胞移植不僅可以治療疾病，而且可以發揮長期療效，產生療效的“記憶”，而其中的奧妙在于干細胞可以調節及逆轉相對穩定的表觀遺傳修飾。
深入認識干細胞臨床應用發展
不過，我們聽過基因、蛋白甚至染色體等，可這里被提到的表觀遺傳修飾到底是什么呢？表觀遺傳學是指表觀遺傳學改變 (DNA 甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA如miRNA)， 對表觀基因組的調節，這種調節不依賴基因序列的改變。其 是對環境刺激因素變化的反映，這些表觀遺傳修飾相對穩定，在維持機體穩態中發揮重要作用。
至此，干細胞治療疾病的療效及表觀遺傳學機理已經躍然紙上，一方面，間充質干細胞移植在體內調節表觀遺傳修飾，并不影響DNA序列，揭示了間充干細胞治療的安全性；另一方面，由于表觀遺傳修飾相對穩定，使干細胞治療產生“記憶”，為間充質干細胞臨床應用的劑量、療程及個體化精準治療制定及優化提供理論依據。進一步深入地認識表觀遺傳學機制將促進間充質干細胞的臨床應用和發展。至此，如果您還有什么疑惑，詳見論文分解：
參考論文：
Liu, S., et al., MSC Transplantation Improves Osteopenia via Epigenetic Regulation of Notch Signaling in Lupus. Cell Metab, 2015. 22(4): p. 606-18.
Chen, C., et al., Mesenchymal stem cell transplantation in tight-skin mice identifies miR-151-5p as a therapeutic target for systemic sclerosis. Cell Res, 2017.
