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近年來(lái)，間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal stem cells， MSCs）已經(jīng)成為生物醫(yī)學(xué)界的“寵兒”，被應(yīng)用于自身免疫疾病、肝硬化、糖尿病、心肌梗死等多種人類疾病的治療中，產(chǎn)生了良好的治療效果，成為備受世人關(guān)注的新型治療方式。中國(guó)政府部門不斷頒布新政策積極導(dǎo)向干細(xì)胞治療領(lǐng)域的發(fā)展，并對(duì)干細(xì)胞制劑產(chǎn)品的開發(fā)予以規(guī)范化管理，充分顯示了干細(xì)胞治療強(qiáng)勁的發(fā)展?jié)撃芎兔篮们熬啊?/p>

那么，干細(xì)胞是否能比傳統(tǒng)醫(yī)療方式更好地對(duì)癥治療呢？由于臨床疾病的多樣性及復(fù)雜性，明確干細(xì)胞治療發(fā)揮療效的機(jī)理及分子機(jī)制是至關(guān)重要的一環(huán)，是干細(xì)胞未來(lái)發(fā)展和應(yīng)用的堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)和依據(jù)。

探索干細(xì)胞的“記憶”療效

令科學(xué)家感興趣的是，間充質(zhì)干細(xì)胞治療不是“一對(duì)一”，而是能產(chǎn)生“一對(duì)多”的多元化治療效果，即能夠在不同疾病條件下，受不同疾病微環(huán)境的調(diào)控和刺激，化身“小叮當(dāng)”，產(chǎn)生不同的“多面因子”，起到不同的治療效果。例如，在炎癥微環(huán)境中，干細(xì)胞受炎癥因子刺激，會(huì)產(chǎn)生抵抗炎癥發(fā)生的調(diào)控因子；而在缺氧環(huán)境中，缺氧又會(huì)誘導(dǎo)干細(xì)胞分泌促進(jìn)血管化重建的因子。 干細(xì)胞移植治療的另外一個(gè)重要現(xiàn)象是，間充質(zhì)干細(xì)胞移植往往只需要移植一次就能產(chǎn)生持久的療效，即產(chǎn)生療效的“記憶”。這與常規(guī)藥物治療需要的多次給藥不同，顯示了干細(xì)胞治療的巨大優(yōu)勢(shì), 但其中的奧妙是什么呢。請(qǐng)看施松濤教授團(tuán)隊(duì)如何給我們分解。

經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)5年左右的不斷探索，美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)施松濤教授團(tuán)隊(duì)、第四軍醫(yī)大學(xué)金巖教授團(tuán)隊(duì)以及南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院孫凌云教授團(tuán)隊(duì)合作慢慢揭開了干細(xì)胞治療療效產(chǎn)生“記憶”的面紗-----表觀遺傳修飾。

表觀遺傳修飾幫你揭秘干細(xì)胞

這支由國(guó)內(nèi)外華人共同組成的團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上首次發(fā)現(xiàn)，異常的表觀遺傳修飾-DNA過(guò)度去甲基化在系統(tǒng)性紅斑狼瘡引起的骨質(zhì)疏松和干細(xì)胞持久功能抑制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，而外源性間充質(zhì)干細(xì)胞移植在此過(guò)程中發(fā)揮了它療效“記憶”的巨大優(yōu)勢(shì)，通過(guò)傳遞外泌體（Exosome）所攜帶的Fas蛋白逆轉(zhuǎn)這種異常的表觀遺傳修飾而調(diào)節(jié)受體干細(xì)胞的notch信號(hào)通路，即使異常的DNA“找到自己以前的記憶，恢復(fù)正?！保瑥亩_(dá)到持久逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)疏松、恢復(fù)骨量并恢復(fù)干細(xì)胞功能的目的。該研究于2015年發(fā)表于《Cell Metabolism》上，該雜志同期發(fā)表述評(píng)，指出這項(xiàng)研究闡明了干細(xì)胞產(chǎn)生療效“記憶”的機(jī)制。其從機(jī)制上揭示了干細(xì)胞治療與常規(guī)藥物治療發(fā)揮療效的區(qū)別。

干細(xì)胞，自身免疫病患者的福音

那么干細(xì)胞的“記憶”療效是否適用于紅斑狼瘡以外的其他自身免疫疾病呢？莫急，該團(tuán)隊(duì)的研究并未止步于此，而是致力于造福不同類型的自身免疫病患者。團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步的研究表明，干細(xì)胞移植還可以將微小RNA( miRNA)傳遞給受體細(xì)胞，以修復(fù)受體細(xì)胞的異常和損害。該團(tuán)隊(duì)于2017年發(fā)表于《Cell Research》雜志上的研究顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞在治療硬皮病模型中，移植干細(xì)胞將miR-151-5p傳遞給受體干細(xì)胞，下調(diào)異常活化的mTOR信號(hào)通路，從而使恢復(fù)骨質(zhì)減少、受損的干細(xì)胞功能及免疫紊亂，對(duì)硬皮病顯示出良好的治療效果。此項(xiàng)研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞移植可以將miRNA轉(zhuǎn)移至受體干細(xì)胞以通過(guò)調(diào)節(jié)非編碼RNA途徑發(fā)揮療效。

這兩項(xiàng)研究表明干細(xì)胞移植不僅可以治療疾病，而且可以發(fā)揮長(zhǎng)期療效，產(chǎn)生療效的“記憶”，而其中的奧妙在于干細(xì)胞可以調(diào)節(jié)及逆轉(zhuǎn)相對(duì)穩(wěn)定的表觀遺傳修飾。

深入認(rèn)識(shí)干細(xì)胞臨床應(yīng)用發(fā)展

不過(guò)，我們聽過(guò)基因、蛋白甚至染色體等，可這里被提到的表觀遺傳修飾到底是什么呢？表觀遺傳學(xué)是指表觀遺傳學(xué)改變 (DNA 甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA如miRNA)， 對(duì)表觀基因組的調(diào)節(jié)，這種調(diào)節(jié)不依賴基因序列的改變。其 是對(duì)環(huán)境刺激因素變化的反映，這些表觀遺傳修飾相對(duì)穩(wěn)定，在維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。

    至此，干細(xì)胞治療疾病的療效及表觀遺傳學(xué)機(jī)理已經(jīng)躍然紙上，一方面，間充質(zhì)干細(xì)胞移植在體內(nèi)調(diào)節(jié)表觀遺傳修飾，并不影響DNA序列，揭示了間充干細(xì)胞治療的安全性；另一方面，由于表觀遺傳修飾相對(duì)穩(wěn)定，使干細(xì)胞治療產(chǎn)生“記憶”，為間充質(zhì)干細(xì)胞臨床應(yīng)用的劑量、療程及個(gè)體化精準(zhǔn)治療制定及優(yōu)化提供理論依據(jù)。進(jìn)一步深入地認(rèn)識(shí)表觀遺傳學(xué)機(jī)制將促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床應(yīng)用和發(fā)展。至此，如果您還有什么疑惑，詳見論文分解：

參考論文：

Liu, S., et al., MSC Transplantation Improves Osteopenia via Epigenetic Regulation of Notch Signaling in Lupus. Cell Metab, 2015. 22(4): p. 606-18.

Chen, C., et al., Mesenchymal stem cell transplantation in tight-skin mice identifies miR-151-5p as a therapeutic target for systemic sclerosis. Cell Res, 2017.